1. 什么是生物刺激剂（CaHA・PLLA）
美容医疗领域继续向低创伤治疗方法发展，不仅暂时改善面部外观，而且解决衰老的根本原因（Tam 2024）。这些进展的核心是「生物刺激剂」。
生物刺激剂是指注入体内能诱发新胶原蛋白生成（新的胶原蛋白合成），改善皮肤质地，恢复弹性，并长期补充面部容积的药物。目前已成为美容医疗实践中的必不可少工具，能够提供持久的、自然外观的效果，以及高安全性(Tam 2024)。
代表性生物刺激剂制剂
- 钙羟基磷灰石（CaHA）： CaHA是由与骨骼和牙齿构成成分相似的无机材料微粒（微球体）组成，通常悬浮在甘油或羧甲基纤维素等载体凝胶中，然后注入组织（Christensen 2009）。它在组织内提供结构性填充效果和生物刺激剂特性，主要通过激活成纤维细胞和促进胶原蛋白合成来发挥作用（Tam 2024）。
- 聚左乳酸（PLLA）：PLLA是一种生物可吸收的合成聚合物颗粒，注射时需要悬浮在甘露醇、水、羧甲基纤维素等溶液中使用（Christensen 2009）。PLLA在组织内分解为乳酸，乳酸引吸噬细胞。随后，噬细胞释放生长因子，激活成纤维细胞促进胶原蛋白合成，通过炎症反应级联产生效果（Tam 2024）。
这些注入剂与传统的均质聚合物凝胶（如常见的透明质酸）不同，后者仅通过物理方式填充空间并保持水分。这些注入剂的部分或全部填充效果依赖于宿主对微粒子的异物反应（如巨噬细胞和异物巨细胞的反应），因此也被称为"刺激剂（stimulator）"。可分解的微粒子（如PLLA和CaHA）在细胞外基质中缓慢分解，在长期内提供持续的效果（Christensen 2009）。
2. HA的联合使用机制
作为美容医疗中的新趋势，人们对将生物刺激剂与透明质酸（HA）等其他已确立的治疗方法相结合的「组合疗法」的关注不断增加。这种方法基于同时处理衰老过程的多个方面可以获得比单一治疗方法更全面和持久的美容效果的理念（Tam 2024）。
透明质酸（HA）的作用和作用
HA填充剂主要以即时体积增加效果而闻名，但也在纤维母细胞信号传导和细胞外基质（ECM）重构中发挥重要作用。HA通过与细胞表面CD44受体的结合支持纤维母细胞的激活，并引发丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等下游通路。据认为，这种信号传导促进了纤维母细胞的增殖和胶原蛋白的沉积（Tam 2024）。
CaHA与HA的协同效应
通过结合CaHA和HA，可以期待协同效应——HA提供即时的补水和丰满感（体积），而CaHA通过TGF-β通路推进长期的胶原蛋白合成。由CaHA诱发的微小炎症动员巨噬细胞，这些细胞随后向纤维母细胞发出信号以启动胶原蛋白合成。联合治疗被认为为组织带来双重益处：即时物理填充和持续的组织年轻化（Tam 2024）。
PLLA和HA联合使用的协同效应
关于PLLA和HA的联合使用，有研究表明其具有辅助组织重塑的效果。在PLLA分解为乳酸过程中招募巨噬细胞和胶原蛋白生成过程中，HA可以保留水分，为成纤维细胞的活性创造适宜的环境。这样，将生物刺激剂带来的结构改善、组织再生与HA提供的直接补水和体积充填相结合，在面部和身体轮廓塑形中可以发挥强大效果（Tam 2024）。
3. 联合治疗的循证医学证据
关于CaHA和PLLA等生物刺激剂与HA填充剂联合的联合治疗，已报告了多项研究结果作为具体的临床循证医学证据（Tam 2024）。
CaHA和HA填充剂联合使用的循证医学证据
- Godin等人（2006）的研究： 对72名受试者进行了研究，比较了单独使用CaHA类填充剂与CaHA和HA类填充剂联合使用的效果。结果显示，接受联合治疗的患者报告了整体更高的满意度，并且更可能向他人推荐该治疗。该研究强调了为实现更全面的面部年轻化而将HA填充剂与CaHA相结合的附加价值（Tam 2024）。
- Chang等人（2020）的研究： 对25名受试者进行研究，为改善法令纹、下颌线轮廓和耳后部进行了CaHA和HA填充剂的联合应用。在短期和长期随访中均观察到皱纹严重程度的一致改善。此外，皮肤活检显示真皮胶原束增加而未伴过度炎症反应，提示这是一种安全有效的组合以突出面部特征（Tam 2024）。
- Fakih-Gomez等人（2022）的研究： 在41名受试者中使用了CaHA和采用结合性多密度基质（CPM）技术预混合的HA。结果显示下颌线美学显著改善，其效果持续长达12个月。该研究突出了这两种填充剂联合用于面部轮廓塑形的长期效果（Tam 2024）。
- Yutskovskaya等人（2024）的研究： 对8名受试者进行研究，比较了CaHA和CPM-HA填充剂的分阶段注射（时间间隔注射）与同时注射。结果表明，分阶段注射能够带来更优的皮肤重塑效果，这一点通过弹力纤维的强有力形成和血管新生得以证实（Tam 2024）。
- Felix Bravo等人（2022）的研究： 一项涉及15名受试者的研究中，CaHA和HA填充剂的组合使真皮厚度和均质性显著增加，超声检查证实了这一点。此外，所有参与者都报告了高度满意度（Tam 2024）。
PLLA和HA填充剂联合使用的证据
- Faria等人（2023）的研究： 评估了臀部塑形方案中PLLA胶原蛋白生物刺激和HA体积增加的联合治疗。该研究也未报告并发症，并显示有助于改善臀部外观和体积增加（Tam 2024）。
4. 按部位的应用区分
生物刺激剂与HA填充剂的联合使用，或分别单独使用，根据目标组织的解剖学特征和老化状态，可在各种部位进行区分应用。
面部及下颌周围（轮廓塑形和年轻化）
面部各部位的联合治疗旨在同时改善与衰老相关的体积减少和皮肤松弛（Tam 2024）。
- 中面部、下面部（Midface, lower face）： 对于颧骨凹陷和下颌线松弛，CaHA和HA联合应用。Fakih-Gomez等人的研究证实这些部位的注射改善了下面部松弛，使面部线条更加紧致（Tam 2024）。
- 法令纹（Nasolabial fold）： 对于深层法令纹，除了HA提供的物理性即时体积增加外，CaHA促进周围组织引紧和长期胶原蛋白生成也十分有效（Tam 2024）。
- 颞部、颧骨部、下颌部（Temporal, malar, and jaw regions）： Felix Bravo等人的方案中，使用扇状技术将CaHA注射到这些部位，并将HA注射到皮下，从而改善整个面部的松弛，增加真皮厚度（Tam 2024）。
- 耳后部（Post-auricular）： Chang等人的研究表明，这种组合对于改善因衰老引起的耳后皮肤松弛和面部年轻化也很有效（Tam 2024）。
躯干、四肢（身体轮廓塑形）
- 臀部（Buttocks / Glutes）： Faria等人实施了结合HA容积补充和PLLA生物刺激的臀部塑形方案。通过这种方法可以改善大范围组织的质感并提高轮廓效果（Tam 2024）。
- 颈部、胸部（Neck, décolleté）： 对于颈部周围和胸部的皱纹、皮肤弹性下降，通常采用稀释的CaHA或PLLA，与HA或能量类设备相结合可以取得显著效果（Tam 2024）。
鼻部（非手术鼻部整形）
鼻部轮廓塑形（非手术鼻部整形）主要应用HA或CaHA，这是因为其具有较强的容积塑形能力和安全性。根据DeVictor等人（2021）的荟萃分析，鼻部填充物注射中最常用的物质是HA（占患者的75.67%），其次是CaHA（18.92%）（DeVictor 2021）。Williams等人（2020）的系统综述也同样表明，鼻部填充物的主要选择是HA（73.38%）和CaHA（12.44%）（Williams 2020）。
在鼻部注射中，HA具有透明质酸酶这一「溶解剂」，因此在血管闭塞或过量注入的情况下，可以分解和修正，被认为是更安全的选择（DeVictor 2021）。另一方面，CaHA虽然具有持续时间长的优点，但由于不存在特异性溶解剂，当并发症发生时难以处理，一些医生不推荐在鼻部使用CaHA（Williams 2020）。关于鼻部HA和CaHA「联合使用」的具体大规模研究较少，但已建立了根据鼻部解剖学结构（鼻背、鼻尖、鼻柱等）深层注入HA于骨膜上和软骨膜上以构建结构的技术（Trevidic 2022）。
5. 风险和注意事项
采用生物刺激剂或HA填充物进行治疗及其联合疗法虽有许多优点，但也伴有各种并发症的风险。适当的患者选择和术后监测至关重要（Tam 2024）。
轻度至中度并发症
- 红斑和瘀伤（Erythema and bruising）：当CaHA或PLLA与HA或能量型治疗相结合时，注射部位的短暂性红斑或轻度瘀伤频繁被报告。约30%的患者可能出现红斑，通常在治疗后数小时内出现，数天内消退。这些症状的管理建议包括冷敷、轻度止痛药的使用以及避免剧烈运动（Tam 2024）。
- 肿胀和迟发性红斑：治疗后，约20%的患者可能出现轻度至中度肿胀，通常在1周内消退。但在部分病例（约15%）中，可观察到持续超过2周的迟发性红斑。这种持续性炎症需要通过局部皮质类固醇涂抹等方法进行管理（Tam 2024）。
重度并发症
- 结节和硬结（Nodules and lumps）：10-15%的患者在治疗后数周至数月后可能出现结节或可触及的「硬结」。这很可能源于填充物的生物刺激特性（促进胶原蛋白生成的异物反应）。管理策略包括病变内注射皮质类固醇以缓解炎症，对于持续存在的结节，可考虑手术切除。对于PLLA，建议通过按摩帮助产品扩散（Tam 2024）。
- 肉芽肿（Granulomas）：治疗后数个月，在3-5%的病例中可能形成肉芽肿或坚硬的炎性肿块。对此也会注射高剂量类固醇，如有抵抗性则考虑手术切除（Tam 2024）。
- 血管并发症（Vascular complications）：虽然罕见，但在不到1%的全部病例中会发生严重血管并发症。这是由于填充物误入血管内（血管内注射）或注射过量导致血管受压引起的。症状包括即时苍白和剧烈疼痛（Tam 2024）。
- 皮肤坏死和视力丧失：如果血管闭塞未被处理，可能导致皮肤坏死（少于0.5%）或视网膜动脉闭塞引起的失明等灾难性后果。特别是鼻、眉间和法令纹是血管并发症的高风险部位（DeVictor 2021）（Trevidic 2022）。
并发症管理和法律风险应对
对于与HA相关的血管闭塞病例，管理包括高剂量透明质酸酶的即时给药、温敷和使用血管扩张剂来改善血流。另一方面，对于CaHA引起的坏死，由于透明质酸酶无效，需要进行支持性治疗，包括口服抗生素、局部伤口护理和必要时的高压氧疗法（Tam 2024）。
此外，在进行这些复合治疗时，获得患者关于潜在不良事件风险的完整知情同意是最重要的。通过清楚地记录和沟通预期结果、限制、以及包括肉芽肿和血管障碍等罕见和严重后果在内的并发症管理具体程序，可以建立现实的期望值，并降低患者不满和相关法律纠纷（医疗法律风险）的可能性（Tam 2024）。
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6. 总结
生物刺激剂（CaHA或PLLA）与HA填充剂的联合治疗能够持续促进胶原蛋白和弹性蛋白的生成，同时提供即时的体积补充，因此在美容医学中是一种非常有前景的方法。这些组合可能比单一疗法提供更全面和更长期的美容改善，许多研究报告了患者的高度满意度（Tam 2024）。
然而，当前文献中存在一些局限性，包括治疗方案的不均一性、样本量小，以及缺乏关于长期有效性的客观指标。此外，对这些组合如何影响细胞信号传导和特定胶原蛋白生成途径的分子水平机制理解仍不充分（Tam 2024）。
为了最小化并发症风险，包括在鼻子等解剖学上复杂且高风险部位的应用，医生需要具备深厚的解剖学知识、进行适当的患者评估和谨慎的产品选择（Trevidic 2022）。今后需要采用标准化方案进行更多长期研究和进行先进的组织学和分子分析，以完全确立安全性和有效性，并为临床实践建立循证指南（Tam 2024）。
本文作者
中村 宏光医生
Zetith Beauty Clinic 银座・大阪・福冈
具有在日本国内及国际学会发表研究成果的实绩，同时参与Zetith Beauty Clinic整体的技术指导和教育。专门从事基于解剖学根据的精密美容医学，追求根据每个患者的骨骼和组织特点实现自然的效果。